withdrawn before being published

Also wohl doch alles nur heiße Luft gewesen. (24.03.2011)

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Alles Nachfolgende müssen Sie jetzt nicht mehr lesen.
Ich lasse es aber noch etwas stehen.
-P. Bottermann – 24.03.2011

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Nanu, jetzt erscheint der Artikel dennoch in Gastroenterology, allerdings unter dem Titel
Pancreatitis,Pancreatic and thyroid Cancer with Glucagon-Like Peptide-1-based Therapies
Die Zahlen sehen jetzt etwas anders aus und der letzte Satz, der der Diskussion zugefügt wurde, fällt jetzt auch etwas glimpflicher aus.
-P.Bottermann - 16.03.2011
For now this analysis of the FDA data base does not establish that pancreatitis, pancreatic and thyroid cancer are caused by GLP-1 based therapy. It simply raises the level of concern that they may be and that the appropriate prospective studies are required to rule them out.

Das alles müssen Sie jetzt nicht mehr lesen

Alles Nachfolgende müssen Sie jetzt wirklich nicht mehr lesen, da es überholt ist.
Allenfalls sollten Sie sich die
neuerliche Stellungnahme der DDG, die am 17.05.2011 erschienen ist, noch anschauen.
(-P.Bottermann - 27.05.2011)
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Schon wieder Makulatur?

Kommando zurück? - Wohl besser Gewehr bei Fuß! (Da heute - 07.03.2011- Rosenmontag ist, kann man sich so eine militärische Ausdrucksweise auch auf einer wissenschaftlichen Internetseite mal leisten. P.Bottermann)
Liebe Mitglieder der DDG,
Am 4.3.2011 hatten wir Sie über eine online- Publikation in der Zeitschrift "Gastroenterology" der Arbeitsgruppe von Peter Butler informiert (1), die ein erhöhtes Risiko für Pankreatitis, Pankreaskarzinom und andere Karzinome durch inkretinbasierte Therapien bei Patienten mit Typ 2 Diabetes berichtete. Die Deutsche Diabetes Gesellschaft und diabetesDE haben in der Zwischenzeit Informationen erhalten (2), die über die bereits in der ersten Stellungnahme genannten Bedenken hinsichtlich eines „reporting bias“ hinaus die Wertigkeit der publizierten Ergebnisse in Frage stellen. In einem Brief an den Editor wird das Journal aufgefordert, die Elashoff-Arbeit zurückzuziehen, da die Firma NovoNordisk aus dem FDA-Nebenwirkungsregister völlig andere Zahlen ermittelt hätte (Beispiel: Elashoff 17 Fälle von Pankreatitis in der Kontrollbehandlung vor 2007, Novo 79). Auch der FDA-genutzte Algorithmus EMPIRICA zur Erfassung von Signalen von seltenen Arzneimittel­nebenwirkungen hätte bei der Analyse der Daten keinen Warnhinweis ergeben.
Bis zur endgültigen Klärung dieser ungewöhnlichen Kontroverse ergibt sich unseres Erachtens daher zum gegenwärtigen Zeitpunkt keine Empfehlung zu einer Änderung des bisherigen Verordnungsverhaltens bezüglich der Dipeptidylpeptidase IV (DPP-4) -Inhibitoren Sitagliptin (Januvia®, Xelevia®) oder Vildagliptin (Galvus®, Eucreas®) oder der Glucagon-like Peptid 1 (GLP1) - Analoga (Exenatide (Byetta®) oder Liraglutide (Victoza®)).
Die DDG und diabetesDE sind in erster Linie an Patientensicherheit interessiert. Aus diesem Grund haben wir uns für eine rasche Stellungnahme entschieden, die wir nach Kenntnis der neuen Aspekte jetzt modifizieren. Sollte sich herausstellen, dass die von Elashoff et al. publizierten Zahlen korrekt sind, werden wir auf unsere ursprüngliche Empfehlung zurückkommen. Wir werden Sie über die weiteren Entwicklungen auf dem Laufenden halten.
Die aktualisierte Stellungnahme finden Sie auf der Homepage der DDG. Für eventuelle Rückfragen stehen wir Ihnen gerne unter danne@hka.de zur Verfügung.
Für den Vorstand und den Pharmakotherapie-Ausschuss der Deutschen Diabetes -Gesellschaft und diabetesDE
Ihr
Prof. Thomas Danne
Präsident der DDG
Vorstandsvorsitzender diabetesDE
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Nachfolgendes alles Makulatur und Schnee von gestern ?

5.März 2011 - P. Bottermann
Sicher haben Sie ebenfalls die nachfolgende Mail vom Präsidenten der DDG erhalten.
Den vollständigen Text der Veröffentlichung finden Sie hier *. In der angegebenen Literatur (References) sei auf zwei Literaturzitate aufmerksam gemacht, die direkt eingesehen werden können. Es handelt sich um einen Hinweis der FDA ( http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm183800.htm) ,in dem über Pankreatitiden aufmerksam gemacht wird. Eine weitere Arbeit, offenbar ein Vortrag ( http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/Committees%20MeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM151129.pdf ) beschäftigt sich mit tierexpemimentellen Untersuchungen auf den möglichen Einfluss von Schilddrüsenveränderungen.

* Die Literaturstellenangabe ist in "
Die vollständige Stellungnahme finden Sie auf der Homepage der DDG" unter weiterlesen... zu finden.
6.März 2011 - P. Bottermann

(Freitag, 04.03.20011)
Betreff:
DDG-Rundmail: GLP1 Therapie und Krebs
Liebe Mitglieder der DDG,
In der Zeitschrift "Gastroenterology" wurde am 17.2.2011 eine Arbeit aus der Arbeitsgruppe von Peter Butler online veröffentlicht, die auf ein möglicherweise erhöhtes Risiko für Pankreatitis (Bauchspeicheldrüsenentzündung) und Pankreaskarzinom (Bauchspeicheldrüsenkrebs) bei Patienten mit Typ 2 Diabetes hinweist, die inkretin-basierte Therapien mit Exenatide (Byetta®) oder Sitagliptin (Januvia®) erhielten. Im Ergebnis war die Wahrscheinlichkeit einer berichteten Pankreatitis unter den GLP-1 basierten Medikationen 6-fach erhöht, und auch die Wahrscheinlichkeiten eines berichteten Pankreaskarzinoms oder anderer Krebsarten wie Schilddrüsenkrebs war höher.
Die Deutsche Diabetes-Gesellschaft und diabetesDE möchten Ärzte, Apotheker und Patienten auf diese Beobachtungen hinweisen. Gleichzeitig muss auf Limitationen des Studiendesigns hingewiesen werden, mit dem sich eine Kausalität der beobachteten Assoziation (Risikoerhöhung) nicht zweifelsfrei beweisen lässt, so dass eine abschließende Bewertung des Zusammenhangs noch nicht möglich ist.
Dennoch darf der Befund nicht ignoriert werden: Bis zur Vorlage von Daten aus kontrollierten Interventionsstudien, die den Zusammenhang überzeugend widerlegen, sollten Neueinstellungen mit Glucagon-like Peptid 1 (GLP1) -Analoga (Exenatide (Byetta®) und Liraglutide (Victoza®) sowie mit Dipeptidylpeptidase IV (DPP-4) -Inhibitoren Sitagliptin (Januvia®, Xelevia®), Saxagliptin (Onglyza®) und Vildagliptin (Galvus®, Eucreas®) leitliniengerecht nur bei Patienten vorgenommen werden, bei denen das Therapieziel mit den anderen Medikamenten nachweislich nicht oder nur mit anderen schweren Nachteilen erreicht werden kann. Eine Änderung bereits bestehender Therapien ist nicht zwingend geboten, jedoch sollten die Patienten informiert werden.
Die vollständige Stellungnahme finden Sie auf der Homepage der DDG. Für eventuelle Rückfragen stehen wir Ihnen gerne unter danne@hka.de zur Verfügung.
Für den Vorstand und den Pharmakotherapie-Ausschuss der Deutschen Diabetes -Gesellschaft und diabetesDE
Ihr
Prof. Thomas Danne
Präsident der DDG
Vorstandsvorsitzender diabetesDE
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Hier der Text unter weiterlesen.... auf der Internetseite der DDG

Die Zusammenfassung einer Arbeit, die im Novemberheft 2010 von Diabetes Care zu diesem Thema erschienen ist, sei ebenfalls erwähnt.
6. März 2011 - P. Bottermann

Antwort Fa. Novartis

Zum Vergrößern auf Bild klicken Diabetes Obes Metab. 2010 Jun;12(6):495-509

Antwort der Firma Novartis auf meine Bitte um Stellungnahme (07.03.2011) :
Sehr geehrter Herr Prof. Bottermann,
herzlichen Dank für Ihre Anfrage und für Ihr Interesse an unserem Medikament Galvus/Eucreas bzw. Vildagliptin.
Gerne senden wir Ihnen die gewünschte Arbeit per Post zu.

Hier das PubMed-Abstract:
Die Absolutzahl der Daten für Pankreaskarzinome und Schilddrüsenkarzinome unter Sitagliptin ist in dieser Analyse allerdings relativ gering; und die Autoren bemängeln selber:

"Analysis of the FDA AERS database is not the ideal mechanism to compare adverse event rates between drugs. Limitations of the FDA AERS database, including incomplete data and reporting biases, are well known."

Weiterhin wird auf eine protektive Wirkung von Metformin hingewiesen.
Auch in der Stellungnahme der DDG wird ausdrücklich auf eine mögliche Verzerrung (Bias) hingewiesen.

Die vorliegende Untersuchung von Elashoff et al. bezieht sich nicht auf Vildagliptin.

Das gute Sicherheitsprofil von Vildagliptin belegt die kürzlich veröffentlichte Metaanalyse (über 14000 Patienten) von M. Ligueros-Saylan, in der gezeigt wird, dass Vildagliptin sogar tendenziell weniger Pankreatiden verursacht als andere OAD:
(Ligueros-Saylan M, Foley JE, Schweizer A, Couturier A, Kothny W.: An assessment of adverse effects of vildagliptin versus comparators on the liver, the pancreas, the immune system, the skin and in patients with impaired renal function from a large pooled database of Phase II and III clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2010 Jun;12(6):495-509.)

Hier können Sie die Arbeit von Ligueros-Saylan M et al Diabetes Obes Metab. 2010 Jun;12(6):495-509. im Original lesen.

Antwort Fa. Lilly

(09.03.2011)
Antwort der Firma Lilly auf meine Bitte um Stellungnahme (07.03.2011) :
Sehr geehrter Herr Prof. Bottermann,
wir bedanken uns für Ihre Anfrage und das damit verbundene Interesse an unseren Produkten. Bitte entnehmen Sie dem Anhang die Antwort auf Ihre Frage.Wir hoffen, Ihnen mit diesen Informationen behilflich gewesen zu sein, und stehen Ihnen bei weiteren Fragen gerne zur Verfügung.
---
Beigefügt wurde von der Fa. Lilly auch die Fachinformation über Byetta.

Stellungnahme der Endokrinologen (DGE )

Auch die Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie (DGE) hat sich mit dem Thema
"Erhöhtes Risiko für Bauchspeicheldrüsenentzündung durch neuere Diabetes-Medikamente?"
befassst und am 09.03.2011 in einer Pressemeldung, die Sie hier aufrufen können, Stellung genommen.

Stellungnahme von MSD

...angefragte englische Stellungnahme an die Editoren von Gastroenterology .

Stellungnahme der EASD

EASD commentary on the publication by Elashoff et al., published online
in Gastroenterology, February 2011:
Increased Incidence of Pancreatitis and Cancer Among Patients Given
Glucagon Like Peptide-1–Based Therapy
A paper reporting an increased incidence of pancreatitis and pancreatic as well as
thyroid cancer in patients treated with GLP-1 based therapies was published online
on February 18, 2011, in the journal Gastroenterology. Elashoff and collaborators (1)
used the US Food and Drug Administration’s database on adverse event reporting to
count events of interest (main outcome: pancreatitis; secondary outcomes:
pancreatic cancer, thyroid cancer and “other” cancer) for the period between 2004
and 2009. Events related to the prescription of exenatide and sitagliptin were
compared to patients under treatment with rosiglitazone, nateglinide, repaglinide and
the sulphonylurea glipizide. As a second control, a number of additional events were
counted: back pain, urinary tract infection, chest pain, cough and syncope. Based on
such comparisons, Elashoff et al. report an 11fold and 7fold elevated risk for
pancreatitis for exenatide and sitagliptin respectively, a 2-3fold elevated risk for
pancreatic cancer for both GLP-1-based medications, a 7.5fold and 3.4fold elevated
risk for thyroid cancer with exenatide and sitagliptin respectively, and a 1.3-1.6fold
elevated risk for “other cancer”. The majority of these associations were significant
(1).
While the data certainly raise concern regarding the safety aspects associated with
exenatide and sitagliptin for the treatment of type 2 diabetes, the question remains as
to whether the reported findings allow for far-reaching conclusions, which, in turn,
may lead to negative consequences in relation to the prescription of incretin-based
medications?
The FDA adverse events reporting system relies on spontaneous reports of side
effects. It does not claim any degree of completeness, probably getting access to
only a minority of those adverse events that occur overall. Obviously, this allows for
“reporting bias”, in the sense that if there are index publications of concern (e.g., a
case report describing acute pancreatitis after the use of exenatide (2)), similar
events will receive much more awareness, and the level of reporting may rise over
that typical for previous periods of time.
Secondly, reported events are not evaluated for fulfilling accepted standards for
making certain diagnoses. For example, acute pancreatitis usually requires diagnosis
by typical symptoms, confirmed by elevated amylase and/or lipase activities, and an
imaging procedure showing structural damage to the pancreas (3). If a physician
reports on a patient that only partially fulfils these criteria, this event will,
nevertheless, be counted.
The analysis by Elashoff et al. (1) was performed for the period incorporating the first
quarter 2004 until the second quarter of 2009. There are differences with the FDA
approval for exenatide (April 30, 2005, introduction June 2005) and sitagliptin
(October 17, 2006, introduction November 2006). Thus, for the periods before market
introduction, only events with control therapy could be collected. It would be
important to have additional information such as whether reporting of events was
steadily occurring over the entire period, or if there were accentuated reports
2
following publication of case reports or FDA statements (as expected in the case of
significant reporting bias).
One phenomenon that needs further attention is the relatively early appearance of an
elevated incidence of pancreatic cancer after initiation of incretin-based therapies.
This is not expected, especially if cancer is discussed as a long-term consequence of
chronic pancreatitis, as stated in this publication. All mechanistic explanations
provided are hypotheses which definitely require confirmation. If remaining
unexplained, this again may be a hint to a prominent reporting bias.
There are some problems associated with the definition of diagnoses which are of
particular interest. Not only is there a distinction between acute and chronic
pancreatitis (ignored by this manuscript), but, more importantly, the term examined in
the present analysis is “thyroid cancer”. There are different categories of thyroid
cancer, with different biological characteristics, incidence, dignity etc. The only form
that is mechanistically related to incretin-based antidiabetic drugs and could
potentially be influenced by therapies leading to an enhanced stimulation of GLP-1
receptors is a cascade leading from C-cell hyperplasia, C-cell adenomas to medullary
thyroid carcinoma (4). There is little doubt that medullary thyroid carcinoma is one of
the rarer forms of thyroid tumours (5). It is very difficult to believe that a change in the
incidence in medullary thyroid carcinoma would change the incidence in thyroid
carcinoma altogether. This, however, is what Elashoff et al. describe and is
something which may be viewed as a finding without a plausible hypothesis.
One of the weaknesses in the methodology of the present study is the lack of
analysis of important confounding factors such as obesity, alcohol consumption,
smoking, and concomitant medications. One may assume that many of the patients
receiving exenatide or sitagliptin treatment also were prescribed metformin. In a
widely quoted study from the same group, Matveyenko et al. (6) described that
sitagliptin treatment introduced histological changes in the exocrine pancreas that
may be interpreted as evidence for chronic pancreatitis with a potential for increasing
the risk for pancreatic cancer. However, when metformin was coadministered, this
reverted all consequences of sitagliptin treatment to normal (6).
A detailed critique of the publication by Elashoff et al. identifies methodological
weaknesses. Other findings are inconsistent with present knowledge. The overall
impression is that reporting bias cannot be excluded as a major contributing factor to
the reported findings, certainly, as much as the sizes of the treatment effects are
concerned. Thus, this study may raise the level of concern regarding the potential for
adverse events like pancreatitis, pancreatic cancer, thyroid cancer and other
malignancies for incretin-based antidiabetic drugs, specifically exenatide and
sitagliptin. The results, however, cannot be regarded as a definite answer to these
questions. Methodologically better studies are urgently needed to finally make a
judgement on the risk-benefit relationship for these medications, which are used
because they have specific advantages over other treatments which are often
associated with hypoglycaemia and weight gain. Patients and physicians need to be
informed about the details of this discussion. Whether or not these novel and
alarming findings will change the practice of prescribing incretin-based medications
has to be decided on an individual level, hopefully supplemented by more definite
results from future studies focusing on these pertinent questions.
3
Although there are important questions which currently need to be answered with
respect to the safety of incretin-based medications, there is no definitive evidence
pointing to an increase in cancer risk. The only robust way of measuring comparative
risk is within randomised control trials which record adverse events. There is no
immediate need for action, and patients should under no circumstances stop taking
any medication and should consult their physicians to be advised on their diabetes
therapy.
References
1. Elashoff M, Matveyenko AV, Gier B, Elashoff R, Butler PC: Increased incidence of
pancreatitis and cancer among patients given glucagon like peptide-1 based
therapy. Gastroenterol, 2011
2. Denker PS, Dimarco PE: Exenatide (exendin-4)-induced pancreatitis: a case
report. Diabetes Care 29:471, 2006
3. Kiriyama S, Gabata T, Takada T, Hirata K, Yoshida M, Mayumi T, Hirota M,
Kadoya M, Yamanouchi E, Hattori T, Takeda K, Kimura Y, Amano H, Wada K,
Sekimoto M, Arata S, Yokoe M, Hirota M: New diagnostic criteria of acute
pancreatitis. J Hepatobiliary Pancreat Sci 17:24-36, 2009
4. Bjerre Knudsen L, Madsen LW, Andersen S, Almholt K, de Boer AS, Drucker DJ,
Gotfredsen C, Egerod FL, Hegelund AC, Jacobsen H, Jacobsen SD, Moses AC,
Molck AM, Nielsen HS, Nowak J, Solberg H, Thi TD, Zdravkovic M: Glucagon-like
Peptide-1 receptor agonists activate rodent thyroid C-cells causing calcitonin
release and C-cell proliferation. Endocrinology 151:1473-1486, 2010
5. Valle LA, Kloos RT: The prevalence of occult medullary thyroid carcinoma at
autopsy. J Clin Endocrinol Metab 96:E 109-113, 2011
6. Matveyenko AV, Dry S, Cox HI, Moshtaghian A, Gurlo T, Galasso R, Butler AE,
Butler PC: Beneficial endocrine but adverse exocrine effects of sitagliptin in the
human islet amyloid polypeptide transgenic rat model of type 2 diabetes:
interactions with metformin. Diabetes 58:1604-1615, 2009